Ускорение поиска антимикробных пептидов с помощью Google Antigravity
Пэнфэй Тянь, Максвелл Л. Байлески, Зои Тсангалиду, Сухдип Сингх и Люси Дж. Колвелл
Новые антибиотики крайне необходимы в условиях растущего уровня антимикробной резистентности, однако поиск новых терапевтических средств часто является медленным и трудоёмким процессом. С помощью Google Antigravity — нашей платформы для агентной разработки — этот процесс теперь можно упростить.
Google Antigravity предоставляет агентную научную рабочую среду, которая позволяет биологам быстро обнаруживать, структурно оценивать и приоритизировать перспективные цели, сокращая когда-то разрозненный поиск по многочисленным базам данных до одной сессии. Она также помогает исследователям просматривать миллионы ранее неохарактеризованных белков в базе UniProt с помощью ProtNLM — модели, предсказывающей биологическую функцию по последовательностям аминокислот.
Этот технический пошаговый рассказ демонстрирует, как биологи использовали Google Antigravity для выявления нового кандидата на антимикробный пептид, который, согласно предсказаниям, активен против патогенов, вызывающих инфекции дыхательных путей. Идентифицированный лидер сейчас проходит проверку в мокрой лаборатории.
Рост антимикробной резистентности — один из наиболее острых глобальных кризисов в области здравоохранения нашего времени и может привести к предполагаемым 10 миллионам смертей ежегодно к 2050 году. Чтобы предотвратить это, нам срочно требуется открытие новых терапевтических средств. Антимикробные пептиды (AMP), особенно бактериоцины, представляют собой перспективную альтернативу традиционным антибиотикам, поскольку они естественно эволюционировали для атаки фундаментальных уязвимостей конкурирующих бактерий — от клеточных оболочек до жизненно важных внутриклеточных механизмов — что усложняет патогенам развитие устойчивости.
Экспоненциальный рост геномного и метагеномного секвенирования заполнил глобальные базы данных миллиардами природных аминокислотных последовательностей. Этот природный пул данных уже породил глобально используемые бактериоцины, такие как Nisin, а также недавние открытия, найденные методом геномного майнинга, например Darobactin, Dynobactin и Lariocidin.
Многие же остаются «тёмной материей» баз данных белков — их функция не охарактеризована, потому что они не похожи на известные белки. Например, ведущий в мире публичный ресурс последовательностей белков и функциональной информации UniProt содержит миллионы последовательностей с неизвестной функциональностью, перенесённых напрямую из проектов секвенирования геномов.
Чтобы преодолеть этот разрыв, Google разработал ProtNLM (Protein Natural Language Model) — глубокую модель, обученную напрямую «читать» эволюционную «грамматику» аминокислотных последовательностей. Это позволяет модели предсказывать биологическую функцию непосредственно из сырых последовательностей белков, обогащая миллионы ранее неименованных записей UniProt высоконадежными функциональными метками.
Обзор конвейера ProtNLM, переводящего сырые аминокислотные последовательности в биологические аннотации на естественном языке для непросмотренных записей UniProtKB/TrEMBL. Область функциональной аннотации системы охватывает имена белков, комментарии о функции, субклеточные локализации и термины GO, а также ключевые слова.
Научное открытие редко представляет собой одношаговый процесс; поиск жизнеспособных кандидатных белков требует человеческой интуиции и итераций для включения новых эмпирических данных. Работая в Antigravity, исследователь и AI-агент начинают с постановки сфокусированной биологической цели: найти и вычислительно валидировать новые AMP в Streptococcus pseudopneumoniae. В интерактивной многоходовой сессии исследователь направляет научную стратегию, решая, какие вопросы задавать и какие доказательства собирать, в то время как агент берёт на себя основную работу по оркестрации межбазовых запросов, структурному анализу и синтезу литературы.
Агент выполняет запросы по базе данных и фильтрует миллионы записей до нескольких кандидатов, достойных внимания. В данном случае агент находит бактериоцин (UniProt ID: A0A0U0D591) длиной 97 аминокислот из семейства Lactococcin 972.
Проверка новизны находки: Чтобы подтвердить новизну открытия, исследователь направляет агента проверять кандидатную последовательность по курируемым данным Swiss-Prot через сервис EMBL-EBI NCBI-BLAST и убедиться, что у этого пептида нет значимых гомологий последовательности среди вручную рассмотренных белков.
Размышления над 3D-структурой белка: Исследователь направляет анализ в сторону структурных доказательств. Агент извлекает 3D-модель кандидата из AlphaFold Protein Structure Database, выполняет её сопоставление с экспериментально определёнными структурами для выявления удалённых гомологов и накладывает модели друг на друга для оценки сходства. В данном случае структурные данные подтверждают предсказание ProtNLM, показывая, что свёртка кандидата тесно соответствует экспериментально определённому бактериоцину. Просмотрщик структур в Antigravity позволяет безшовно выполнить этот структурный анализ в одном месте.
Чтение биологического контекста вокруг гена: Агент выходит за рамки молекулы и анализирует её геномное окружение, оценивая, поддерживает ли соседняя аппаратура гипотезу о AMP. При исследовании фланкирующих генов он обнаруживает показательную картину: наш ранее неохарактеризованный кандидат расположен вверх по потоку от тесно связанного оперона, всего в 6 парах оснований перед пермеазой ABC-транспортёра и её возможным партнёром — ATP-связывающим белком, рядом с другим аннотированным бактериоцином и регулятором транскрипции XRE. Это даёт сильные контекстные свидетельства того, что он является частью функционирующей системы бактериоцинов.
Построение механистической гипотезы на основе литературы: Рассматривая существующую литературу, агент предлагает, как молекула может действовать и против каких патогенов. В данном случае имеющиеся данные указывают на механизм действия, таргетирующий деление бактериальных клеток, и прогнозируемый спектр активности, охватывающий несколько лекарственно-устойчивых патогенов.
Наконец, агент переводит свои in silico выводы в реализуемый протокол для работы у лабораторной скамьи, охватывающий экспрессию белка, тесты на чувствительность к антимикробным веществам, проверку взаимодействия с мишенью и in vitro тесты на токсичность, что сокращает разрыв между вычислительным предсказанием и мокро-лабораторным экспериментом. Этот этап уже запущен: данный кандидат — наряду с несколькими другими, обнаруженными через тот же конвейер — сейчас проходит мокро-лабораторную валидацию, где экспериментальные результаты дадут окончательную оценку анализу агента.
Кандидат, найденный в этом пошаговом примере, представляет собой биологически правдоподобный лид, подкреплённый структурными и геномными данными, но он всё ещё требует проверки в лаборатории. Значимость подхода заключается в том, как радикально он снижает барьер для повседневных биологических рабочих процессов, превращая дни разрознённой сортировки по базам данных в одну совместную сессию. Хотя эта сессия сосредоточена на узком аминокислотном окне в Streptococcus pseudopneumoniae, исследователи могут направить разговор в любом направлении: добавлять новые критерии фильтрации, исследовать различные длины последовательностей или нацеливаться на другие приоритетные патогены. Расширяя поиск от человеческих комменсалов до экологических микроорганизмов и далее, учёные могут направлять агента по UniProt для масштабного обнаружения новых кандидатов AMP.
Общий 3D-холст для интерактивного сотрудничества
3D-структура белка помогает нам понять его биологическую функцию. Изучение предсказанной свёртки кандидата в пространстве имеет ключевое значение. Чтобы обеспечить такой сквозной рабочий процесс в едином рабочем пространстве, мы вводим Biomolecular Structure Viewer — инструмент 3D-визуализации, встроенный прямо в Antigravity.
Исследователь и агент работают вместе над общим визуальным состоянием. По мере того как агент извлекает структуры из AlphaFold Database или из собственных предсказаний учёного, он может динамически управлять просмотрщиком. Например, агент может выделять ключевые функциональные регионы, чтобы визуально объяснить свои гипотезы. Важно, что это взаимодействие работает в обоих направлениях: действия, такие как выделение конкретных остатков или прикрепление заметок прямо к карману связывания, синхронизируются обратно с агентом. Исследователь может просто отметить область интереса в 3D-пространстве и спросить, например: «Как эта β-цепь может повлиять на связывание Lipid II?», позволяя агенту немедленно рассуждать над тем самым структурным контекстом, на который учёный указывает.
Biomolecular Structure Viewer внутри Antigravity показывает предсказанную AlphaFold структуру кандидатного бактериоцина, предоставляя исследователю и агенту общий 3D-холст для инспекции и аннотирования функциональных областей.
Исторически выявление таких инсайтов, как в приведённом выше рабочем процессе, требовало фрагментированного и специализированного программного обеспечения: написания пользовательских скриптов для запросов к базам данных, ручного экспорта файлов в программы 3D-моделирования, управления разрозненными геномными инструментами и работы с несколькими экспертами для проектирования мокро-лабораторных анализов. Поскольку мокро-лабораторная валидация остаётся ресурсоёмкой, заранее сужать пространство поиска до лидов с высокой достоверностью критически важно. Использование Google Antigravity позволяет исследователям эффективно навигировать по обширному биологическому пространству поиска, опираясь на точные предсказания функций белков от модели, специализированной для этой области.
Google Antigravity выполняет это сквозное научное рассуждение в одном месте. Это даёт учёным возможность тратить больше времени на оценку качественных гипотез, проведение лабораторных экспериментов и решение исследовательских задач.
Мы благодарим за вклад следующих участников команды: Мария Габриэла Кардосо, Виктория Джонстон, Лекси Уокер, Джина Хонг, Джеймс Кинг, Ричард Грин, Филип Радлински, Артём Соболев, Майкл В. Левайн, Руиджи К. Чжан, Закари Ву, Лука Шульц, Эми Дэнсон, Тристан Оливер Кван, Райан Крюгер, Олег Ковалевский, Даг Фриц, Юнхан Сюй, Себастьян Новозин. Особая благодарность Стефани Ло из EMBL-EBI за её ценные отзывы.